二氧化钛被曝或致DNA改变,药企们是时候寻求替代品了吗?

  中新经纬7月21日电 (王玉玲)近日,#知名彩虹糖被曝或可导致人体DNA发生改变#登上微博热搜。据媒体报道,美国消费者日前向美加利福尼亚州法院提起针对玛氏的诉讼,称其生产的彩虹糖中二氧化钛含量过高。

  美消费者提告的起诉书显示,二氧化钛可导致人体DNA发生改变,还可对大脑等器官造成损伤,并会伤及肝脏和肾脏。

  虽然事件发生在食品行业,但作为添加物,二氧化钛在医药领域应用也十分广泛,一些药品说明书中就写明添加了二氧化钛。目前,欧洲药品管理局(EMA)已要求药品研发寻找替换材料,是否会影响到中国药企?

  广泛应用于医药行业

  二氧化钛,化学式为TiO2,作为添加剂时代号为171,根据公开资料,因其具有无毒、最佳的不透明性、最佳白度和光亮度,在涂料、塑料、橡胶、造纸、化妆品、食品、医药等多个领域得到广泛应用。

  在医药行业,二氧化钛常在药物制剂中,用作包衣剂、着色剂和紫外线吸收剂,用于制备包衣片、丸剂、颗粒剂、胶囊剂和外用制剂。根据华北制药此前在《河北化工》发布的文章,二氧化钛又名金红石,是片剂的辅助材料,其性能对片剂的质量及药效有重要影响。

  2016年,国家药典委员会印发《关于药用辅料二氧化钛质量标准修订的公示》,在类别上,二氧化钛属于药用辅料、助流剂和遮光剂。

  中新经纬注意到,以“二氧化钛”在国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)检索,有多家药企对其作为药用辅料进行了登记注册,包括人福医药、尔康制药、默克等。

  人福医药提交的备案申请为液体二氧化钛,其表示,液体二氧化钛属于预混辅料,是二氧化钛与甘油的混合物,可含少量水分,主要功能成分为二氧化钛。在药物制剂中用作包衣剂、着色剂和紫外线吸收剂,用于制备包衣片、丸剂、颗粒剂、胶囊剂和外用制剂。

  同时,二氧化钛也被部分药企,包括同达药业、杨森制药登记为原料药。西安杨森制药所生产的太宁复方角菜酸酯栓,适应症为用于痔疮及其他肛门疾患引起的疼痛,瘙痒、肿胀和出血的对症治疗等,其成分中就包括二氧化钛。

截图来源:国家药监局审评中心

  不只中国,在全球医药产业中,二氧化钛都有广泛应用。根据欧盟交易协会统计,大约有9.1万种人用药物和800种兽用药物含有二氧化钛。

  据欧洲药品管理局在2021年9月一篇评估二氧化钛对医药行业影响的文章,医药行业很难脱离二氧化钛,该辅料作为不透明剂和着色剂非常频繁地用于口服固体和半固体剂型,如片剂、胶囊、悬浮液等,还存在在许多人类必需的药物中,包括抗生素、抗糖尿病药物等。

  安全性存疑

  在广泛应用的另一面,是挥之不去的安全性质疑。

  在前述美消费者提告的起诉书中,二氧化钛可导致人体DNA发生改变,还可对大脑等器官造成损伤,并会伤及肝脏和肾脏。并提到,二氧化钛作为食品添加剂在欧盟已被禁用。

  事实上,欧洲食品安全局(EFSA) 确曾于2021年5月发布报告表示,考虑到所有可用的科学研究和数据,二氧化钛用作食品添加剂时不再安全。

欧洲食品安全局(EFSA) 官网截图

  其中提到,欧洲食品安全局对二氧化钛进行了遗传毒性评估,所谓遗传毒性评估,是指化学物质破坏细胞遗传物质DNA的能力。“虽然一般毒性作用的证据不是决定性的,但根据新的数据和强化的方法,不能排除对基因毒性的担忧,所以无法确定每天摄入食品添加剂的安全水平。”报告写道。

  2021年10月13日,欧盟委员会据此对世界贸易组织WHO提交通知,其中表示,禁止使用二氧化钛作为食品添加剂。该条例于次年1月18日公布后生效,此后有6个月的过渡期。过渡期内,含有二氧化钛并符合相关规定的食品,还可以继续在市场上销售,直至其最低保质期或有效期。以此计算,目前该指令已经生效。

  上海骥路律师事务所律师、中国毒理学会毒理学家张旭晟对中新经纬分析道,事实上,早在2019年,法国食品安全局(ANSES)就已经颁布了对E171的禁令,在法国境内禁止生产和进口含有E171的食品,包括来自其他欧盟成员国合法生产的食品。

  但张旭晟提示道,大众对二氧化钛的危害认知存在一定误区,二氧化钛的安全性问题不在于二氧化钛本身,而是其中有一定比例的纳米级二氧化钛,纳米级颗粒对人体或存在健康危害。

  “纳米级颗粒对细胞有损害的可能,和是否是二氧化钛无关。简单来说,所有极小颗粒(如空气中的PM2.5)对人体细胞都有类似的健康风险。”张旭晟说道。

  根据一篇发布在期刊Small上的研究论文,常见的食品添加剂—食品级二氧化钛纳米颗粒(TiO2 NPs)能够显著改变实验小鼠的肠道菌群,进而引起结肠炎症和肝脏蛋白质表达的变化,且对肥胖者的伤害更大。

  国际杂志Cancer research也曾刊文表示,二氧化钛(TiO2)纳米颗粒在全球范围内大量生产,广泛应用。虽然TiO2具有化学惰性,但TiO2纳米颗粒可能会对健康造成负面影响。

  是否所有二氧化钛应用都为纳米级?根据欧洲食品安全局刊文,纳米级二氧化钛(直径小于100纳米)在二氧化钛中的比例可能高达50%,现有的数据和评估方法无法排除纳米颗粒可能引发遗传毒性(诱发DNA链断裂与染色体损伤)的担忧。

  “二氧化钛本身是属于食品添加剂,又应用于药品中,其安全性是经过评估认可的。但是,二氧化钛是粉末状颗粒,生产出来的二氧化钛中有一部分可能颗粒尺寸很小,这一部分属于纳米级。简单说就是大尺寸和小尺寸的混在一起,目前的生产工艺达不到完全排除小尺寸颗粒的水准。”张旭晟解读称。

  寻找药品替代材料

  虽然目前在我国,二氧化钛仍是合规的药用辅料与食品添加剂,但欧洲食品安全局也可能引发其他国家主管部门的连锁响应,中国药企是否应当未雨绸缪?

  对此,张旭晟提示称,欧洲食品安全局的评估意见仅基于科学证据出发,并不具有影响相关政策的最终决定性。但是,欧洲食品安全局作为全球范围内权威的食品安全科研机构,其发出的预警信号值得高度重视。

  “建议出口欧盟的食品企业做好预案,对于食品配方进行适当地调整并密切关注相关政策变化。同时考虑到二氧化钛在其他产品(药品和化妆品等)的广泛应用,其它行业企业亦可做好针对性的配方调整,避免二氧化钛禁用领域的扩大化。”张旭晟说道。

  当然,找到二氧化钛的替换物并不容易。在上述欧洲药品管理局发文中就提到,迄今为止,尚未发现任何单一物质可提供TiO2所独有的属性组合(例如不透明、增强对比度、惰性、防紫外线和由此产生的产品光滑度)。可能替代品包括碳酸钙、滑石和淀粉。但这些替代品都有缺点(例如无法获得足够薄的薄膜、供应链问题、具有相关元素杂质风险)。

  欧洲药品管理局表示,如果药品中不能添加二氧化钛,几乎会造成大量药品短缺,并导致这些药品从欧盟/欧洲经济区市场停产/退出。由此,与食品行业不同,为保障药品供应,二氧化钛暂时保留在许可添加剂清单上,以允许其在医药产品中用作着色剂。

  欧洲药品管理局质量工作小组(QWP)表示,目前监管机构没有机制来规定要重新配制的产品优先顺序,替换二氧化钛的过渡期需要十年甚至可能更长。“每个受影响的药用产品都需要一个单独的审查和评估,这将需要调查替代品,产品重新配方,收集与制造、溶解和稳定性等相关的新数据。”欧洲药品管理局写道。

  尽管在医药行业开了闸门,但这并非永久性的。今年7月1日,欧洲药品管理局再次刊文,这一次,他们给出了替代/去除药物中的二氧化钛的技术和程序指南,其中表示,无论其药物形式如何,呼吁制药行业加快二氧化钛替代品的研发,并在新的和已授权产品中替代。

  中新经纬检索发现,目前也已有部分企业开始着手研究二氧化钛替代物,例如,食品公司ADM推出白色着色剂解决方案系列Pearl Edge,旨在替代食品级二氧化钛;制药行业薄膜包衣系统生产商卡乐康,推出了针对营养品所设计的全配方薄膜包衣产品纽特斐™系列,其明确表示不含二氧化钛。(更多报道线索,请联系本文作者王玉玲:wangyuling@chinanews.com.cn)(中新经纬APP)

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责任编辑:罗琨

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